George Caldwell, jeune éditeur de la côte ouest, se rend à Chicago à bord du Transamerican Express. Son voyage se présente bien, puisque sa voisine lui fait comprendre qu'elle le trouve à son goût. Mais lorsque George se retire dans son compartiment avec elle, il aperçoit par la fenêtre le corps ensanglanté d'un homme. Découvrant qu'il s'agit d'une histoire d'un faux tableau, George, la police et le FBI engagent une course poursuite dans le train contre les faussaires. Suspense, comédie, aventure et une avalanche de gags.